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在藥物制劑的研發(fā)與生產(chǎn)過程中，輔料起著至關(guān)重要的作用，它不僅能夠改善藥物的物理性質(zhì)、提高藥物的穩(wěn)定性，還能輔助藥物的吸收與釋放。然而，輔料中潛在的基因毒性雜質(zhì)和亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)卻不容忽視，這些雜質(zhì)可能對(duì)藥品的安全性和有效性構(gòu)成嚴(yán)重威脅。

葡甲胺作為一種常用的藥用輔料，常被用于調(diào)節(jié)藥物的pH值、增加藥物的溶解度等。但在特定條件下，葡甲胺可能會(huì)與亞硝化試劑發(fā)生反應(yīng)，生成N-亞硝基葡甲胺。

2024年2月，EMA將N-亞硝基葡甲胺列入“Acceptable intakes (AIs) established for N-nitrosamines”列表，將其AI值定為1500ng/天。2025年3月，F(xiàn)DA也將其列入“FDA Recommended AI Limits for Certain Hypothetical NDSRIs and Other Identified Nitrosamine Impurities”列表，將其AI值定為100ng/天，并指出在10種藥物中，需要對(duì)N-亞硝基葡甲胺進(jìn)行研究。

依地酸（EDTA）及其鹽類在藥物制劑中常作為金屬離子絡(luò)合劑使用，以提高藥物的穩(wěn)定性，防止金屬離子催化藥物的氧化降解。然而，研究發(fā)現(xiàn)，EDTA在一定條件下可能會(huì)引入兩種亞硝胺雜質(zhì)。

這兩個(gè)亞硝胺雜質(zhì)都在EMA“Acceptable intakes (AIs) established for N-nitrosamines”列表中，其AI值定1500ng/天。

香精在藥物制劑中用于改善藥物的氣味和口感，使患者更容易接受藥物。但部分香精在生產(chǎn)過程中可能會(huì)殘留或生成小分子醛類物質(zhì)。小分子醛具有較高的化學(xué)活性，能夠與生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。以甲醛為例，它能與DNA中的堿基發(fā)生交聯(lián)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，干擾細(xì)胞的正常代謝和遺傳信息傳遞。因此必須對(duì)香精中的小分子醛進(jìn)行研究和控制。

研究發(fā)現(xiàn)硬脂酸鎂、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉、磷酸二氫鈉、微晶纖維素(MCC)、滑石粉、乙基纖維素、羧甲纖維素鈉、聚維酮K30、玉米淀粉、羥丙甲纖維素(HPMC)、乳糖、甘露醇、聚乙二醇、交聯(lián)羧甲纖維素鈉等常見藥用輔料中會(huì)含有亞硝酸鹽，含量為ppm級(jí)別。這會(huì)在制劑中引入微量的亞硝化試劑，在某些條件下，會(huì)導(dǎo)致制劑中產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。因此應(yīng)嚴(yán)格控制這些輔料中的亞硝酸鹽含量或?qū)χ苿┲邢鄳?yīng)亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行研究，控制風(fēng)險(xiǎn)。

 總結(jié)

藥物制劑中輔料帶來的基因毒性雜質(zhì)和亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)需引起充分關(guān)注，制藥企業(yè)應(yīng)高度重視，從原料選擇、生產(chǎn)工藝優(yōu)化、質(zhì)量控制等各個(gè)環(huán)節(jié)加強(qiáng)管理，通過科學(xué)方法控制和降低相關(guān)雜質(zhì)的產(chǎn)生與引入，以保障藥品質(zhì)量，維護(hù)患者用藥安全。

斯坦德生物醫(yī)藥在藥物質(zhì)量研究領(lǐng)域，配備了國(guó)際先進(jìn)的儀器設(shè)備，并組建了專業(yè)的技術(shù)團(tuán)隊(duì)。針對(duì)上述輔料中的基因毒性雜質(zhì)和亞硝胺雜質(zhì)，我們具備豐富的研究經(jīng)驗(yàn)。我們可為客戶提供符合法規(guī)要求的基因毒性雜質(zhì)評(píng)估、檢測(cè)等全套解決方案，為藥物的注冊(cè)申報(bào)工作提供技術(shù)支持。